双膦酸盐治疗骨质疏松症的依从性管理和药物假期选择

来源：中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志

作者：林华1，夏维波2

1.南京大学医学院附属鼓楼医院骨科骨病中心

2.中国医学科学院北京协和医学院内分泌科

双膦酸盐类药物是抗骨质疏松治疗的一线用药。但药物研究结果与临床实际疗效存在明显差距，此差距源于医生和患者对双膦酸盐治疗骨质疏松症的长期性认识不足，对双膦酸盐的不良反应如非典型性骨折和下颌骨坏死的过度担心，用药依从性差；对药物假期的理解和选择还存在误区。强调重视双膦酸盐治疗的依从性管理和药物假期选择，会为抗骨质疏松治疗取得满意疗效提供帮助。

关键词：骨质疏松症；骨折风险；双膦酸盐；依从性；药物假期

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨量丢失，骨微细结构破坏，骨质量下降和骨折风险上升为主要特征的全身性骨骼疾病，骨折是OP最严重的后果。防治OP目的是降低骨折风险，预防骨折[1-3]。双膦酸盐类药物（ bisphosphonates，BPs）是目前在OP及其骨折防治中临床应用最广泛、循证医学证据最充分，受益患者人数最多的一类药物。国内外OP防治指南中，BPs均被列为OP及其骨折防治的一线用药[1-5]。规范的BPs治疗不仅能有效增加骨量，而且可显著降低骨折发生率。BPs临床疗效的获得与其治疗的依从性（adherence）和长期使用中的药物假期（drug holiday）密切相关。本文阐述在BPs治疗中提高依从性和正确选择药物假期的重要临床意义。

20世纪60年代末，科学家以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团而合成了BPs。在BPs的P-C-P结构中有两个重要的短侧链（R1和R2），R1侧链决定BP与羟基磷灰石的结合力，R2侧链决定BPs的生物活性，侧链结构的不同变化决定了BPs的不同效力。BPs的作用机制是通过与骨骼中羟基磷灰石结合，抑制破骨细胞功能，减少骨吸收。近40年来，BPs的结构不断被改建和优化。当侧链不含氮原子时，BPs对破骨细胞的抑制作用是通过影响细胞内三磷酸腺苷类似物代谢，从而抑制破骨功能，诱导破骨细胞凋亡[6]；当侧链含有氮原子时，BPs对破骨细胞的抑制作用则是通过阻断细胞内的法尼基焦磷酸合成酶，从而诱导破骨细胞凋亡，抑制骨吸收[7]。多项大型随机双盲临床研究证实BPs治疗，可使腰椎、全髋和股骨颈的骨密度显著增加，并明显降低椎体骨折、髋部骨折和非椎体骨折风险[1-5]。

BPs治疗常见药物不良反应有口服BPs后的胃肠道反应和静脉注射BPs后的流感样症状等药物急性期反应。胃肠道反应主要表现为上腹部不适、腹痛、反酸、烧心、便稀或大便次数增多；静脉BPs的药物急性期反应主要包括发热、肌肉疼痛、乏力等类似流感样症状，这些不适通常为自限性，用药24～48h后出现，72h后逐渐消失，多数无需特殊处理。长期BPs治疗的主要不良反应有非典型性股骨骨折（atypical femur fractures，AFF）和颌骨坏死（osteonecrosis of jaw，ONJ），尤其是频繁、大剂量、长疗程静脉BPs使用的患者[8]。

药物治疗的依从性是指患者在接受药物治疗时的行为与药物使用的要求（用药剂量和频率）是否保持一致，主要包括两个方面，顺应性和持续性。药物治疗的顺应性是指用药是否按时足量，通常用规定时间内患者用药数量与医生处方量的百分比（medication possession ratio，MPR）来量化；持续性是指用药时间是否满足疗程，通常以始用药到停止用药的时间计算。

抗OP治疗药物依从性高低与临床疗效密切相关。药物治疗依从性好的绝经后骨质疏松患者，骨密度有效提高，骨折风险显著降低，后期医疗负担明显减轻。Reyes等[9]临床回顾性研究提示，BPs治疗1年的骨质疏松性骨折风险下降不足35%，远不如BPs上市研究中每年骨折风险降低大于50%以上的疗效，相关因素分析发现依从性差是其重要原因。另有研究发现，骨质疏松性骨折患者口服BPs治疗，1年后的依从性仅为20%～30%[8，10]；而接受唑来膦酸静脉治疗的骨质疏松患者，1年后的依从性也不足70%[11]。一般认为，骨质疏松药物治疗若想达到满意的抗骨折疗效，骨质疏松药物治疗的顺应性至少应在80%以上（MPR≥80%）[12]。针对24652例患者进行为期15年的回顾性研究发现，以抗骨吸收药物治疗MPR≥80%为界，治疗1年时有36.2%的患者达标，治疗3年时仅19.8%的患者达标[13]。Fardellone等[14]对23个国家实际使用BPs的观察性研究表明，在治疗第1年内，MPR从28%到74%不等。随着治疗时间延长，MPR 逐渐降低，骨折发生率相应增加。Rabenda等[15]研究发现，BPs治疗的顺应性每降低1%，髋部骨折风险上升4%；若治疗依从性佳（MPR≥80%），随访3年，患者髋部骨折风险显著降低（OR为0.58，95%CI0.31～1.06）；随访8至15年，髋部骨折风险进一步显著降低（OR为0.39，95%CI 0.18～0.87）[16]。与规范用药患者比较，用药持续性不佳的患者骨质疏松性骨折风险上升40%[17]。

BPs治疗依从性不佳的原因较多，Donato等[18]对7257例门诊患者的随访调查中发现，50.4%的患者在2年内停止治疗，23%的患者用药2～5年，27%患者在5年后停止治疗。超过一半的患者在BPs达到临床疗效之前，就已经停止了药物治疗。究其原因，多数源自医生的建议，包括因医生的原因而停药（40%）、缺乏用药意愿（20%）、骨密度无改善（14%）、用药方式不舒适（11%）、不良反应（6%）、对药物不良反应的担忧（1.6%）、大量的伴随药物（0.8%）和其他（6.6%）。综合分析发现，BPs治疗依从性差的原因来自于医生、患者和药物三个方面，其中最为关键的是医生正确认识和使用BPs的行为、治疗药物的临床疗效和不良反应等。

在OP患者BPs治疗依从性管理中，治疗起始的第一年最为关键。由于抗OP治疗疗效与短时间症状缓解无直接相关性，所以需告知患者，骨质疏松治疗是一个长期的过程，疗效通常与临床症状改善不完全同步，不能以疼痛是否缓解等症状变化作为疗效标准加以评判，更不能因为腰背痛等症状缓解而终止BPs治疗[19]。

针对BPs治疗OP依从性不佳的现状，建议从以下几个方面入手，强化依从性管理[1,18-20]：首先，要提高临床医生，尤其是门诊和基层处方医生对BPs治疗OP的全面认识，明确治疗目的是降低骨折风险，预防骨折；其次，加强医患沟通和OP防治科普教育，强调长期治疗的重要性和必要性；第三，合理安排随访时间和监测项目，定期提示患者持续治疗的重要性以及治疗过程中的注意事项。通常治疗伊始，随访时间控制在1～3个月，每3个月监测一次骨转换指标，每1～2年监测一次骨密度。

OP治疗是一个长期而漫长的过程，持续的药物干预对降低骨折风险至关重要。长期的BPs治疗，对提高骨密度，降低骨折风险疗效确切。近年来，随着有关长期使用BPs的罕见风险（ONJ和AFF）的发现和渲染，使BPs治疗OP的依从性受到了进一步挑战。

BPs具有在骨骼中长期停留且持续产生抑制骨吸收作用的药代动力学特点。研究发现，中低骨折风险的绝经后骨质疏松患者在使用BPs 3～5年后停药，即使骨密度有所下降，但BPs的抗骨吸收作用仍可维持，与继续用药的患者比较，除临床椎体骨折外，骨折风险并未明显升高[21-22]。阿仑膦酸盐连续治疗患者与治疗5年后停药的患者比较，仅在临床椎体骨折方面有额外的疗效，在影像椎体骨折和非椎体骨折方面没有显著差异。同样，5mg唑来膦酸盐连续治疗患者与治疗3年后停药患者比较，影像椎体骨折的风险降低，临床椎体骨折或任何类型的非椎体骨折的风险无明显不同。而长期使用BPs可能造成对骨重建的过度抑制，特别是长期大剂量静脉使用可能有发生AFFs和ONJ等罕见不良反应的风险[22-23]。基于BPs治疗3～5年后，继续使用未发现额外的收益；延长BPs的使用又可能会增加不良事件的发生率这两种不同的现象，BPs治疗OP药物假期的概念被提出，即OP患者口服BPs治疗5年后或静脉BPs治疗3年后，可考虑停药一段时间[24]。BPs药物假期近年来被国内外OP诊疗指南广泛采纳[1-5]。

近年来，学术界对BPs治疗OP是否可以暂停、连续应用与中断治疗的实际效果如何产生了争论[8]。在已有的大样本随机对照研究中，Black等[22]比较了唑来膦酸治疗不同疗程的临床疗效，静脉注射6年唑来膦酸的绝经后骨质疏松妇女股骨颈骨密度保持不变，但3年后随机使用安慰剂的妇女股骨颈骨密度下降1.04%（P=0.0009）；与接受治疗6年的女性相比，停用唑来膦酸治疗3年后，影像学诊断新的椎体骨折发生率增加了约两倍。在FLEX研究中，之前接受过阿仑膦酸盐治疗4～5年的绝经后OP患者随机分成2组，一组继续5年以上的阿仑膦酸盐治疗，一组接受安慰剂治疗。与安慰剂组相比，治疗组髋部骨密度保持，椎体骨密度进一步增加；比较5年后骨折风险时发现，虽然髋部骨折和非椎体骨折方面无明显差异，但临床椎体骨折在停止使用阿仑膦酸盐治疗的患者中更为常见[21]。Bauer等[25]在另一项对FLEX数据分析中发现，阿仑膦酸钠停止治疗后，影响骨折的主要因素为骨密度降低和既往的骨折史，年龄越大，停药时髋部骨密度T评分越低，骨折风险越高。

由于长期使用BPs有可能出现AFFs和ONJ等严重的骨骼不良事件，引发了人们对BPs治疗OP的收益和潜在风险的关注。Black等[26]针对阿仑膦酸钠和唑来膦酸盐的三个国际多中心随机双盲研究（FIT研究、FLEX研究和HORIZON-PFT研究）的人群综合分析发现，AFFs可能是长期使用BPs治疗的潜在风险，但十分罕见，在14195例接受BPs治疗的患者中，AFFs的总发生率为每1万患者中2.3例/年，即使在治疗长达10年的妇女中双膦酸盐（阿仑膦酸钠/唑来膦酸钠）临床应用并没有显著增加AFFs的患病风险。ONJ是另一种长期BPs治疗出现的非常罕见的临床事件，其发生率随BPs治疗时间延长而增加。美国骨与矿盐研究学会（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR） 2015年的统计分析表明，OP口服BPs治疗的患者ONJ发生率为每10万患者中1.04～69例/年，静脉BPs治疗ONJ的发生率在每10万患者中为0～90例/年[27]。

总体而言，BPs治疗OP的收益/风险比是非常高的，随着对AFFs和ONJ研究的全面深入，在最大限度降低其风险的同时，最大化BPs收益变得越来越有可能[28]。Brown等[29]研究提示BPs用于骨质疏松高危骨折患者，其抗骨折作用远远大于药物可能的潜在危害，骨折风险与BPs长期应用可能相关不良事件发生风险见图1。

图1 严重骨质疏松性骨折和其他罕见事件的风险［29］

2016年ASBMR报告指出，BPs是治疗OP最常用的药物之一，但其临床最佳疗程目前仍未知[30]。应从风险与收益的综合角度决定BPs的疗程，在口服治疗5年或静脉注射3年后，患者应重新评估。有严重骨质疏松性骨折的患者，尤其是在治疗过程中发生新骨折的人及其他高危人群，应继续BPs口服治疗10年或静脉注射6年，并定期进行风险效益评估。随着BPs治疗时间的延长，AFFs和ONJ的发生率可能增加，但这种情况在高骨折风险患者中并不常见，BPs治疗降低骨折风险的获益远远超过可能发生AFFs和ONJ罕见不良事件的风险。只有对于那些在接受3～5年BPs治疗，经评估骨密度改善和低骨折风险的患者，建议考虑2～3年的药物假期并定期重新评估。

同高血压和糖尿病等慢性病一样，OP也需要长期治疗。2019年美国国立卫生研究院健康途径研讨会（National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop）报告指出：目前长期药物治疗OP的最佳方案尚未确定，药物假期能否减少或避免AFFs和ONJ发生的针对性研究有待进行[8]。BPs治疗停止后能否维持其原有的预防骨质疏松性骨折的作用也有待进一步阐明[31]。由于缺乏强有力的研究证据评估关于药物假期的可能益处和潜在风险，所以对BPs长期治疗OP时，药物假期的对象选择、假期时长和假期管理等方面提出了进一步的研究期待[31-32]。2019年美国国立卫生研究院健康途径研讨会的另一份报告提出了当前关于抗OP治疗仍存在以下的关键临床问题：首先，长期治疗是否可以提高预防骨折的疗效；其次，长期治疗的药物不良反应如何；第三，药物假期是否可以避免药物的不良事件发生且不增加骨质疏松性骨折的风险[33]。最新的关于BPs治疗OP药物假期的荟萃分析表明，BPs治疗3～5年后，患者的骨密度改善，骨折风险性降低，可以考虑接受药物假期[34]，但如果治疗期间或在药物假期中，患者发生新的骨折，或骨折风险增加，或骨密度较低（股骨颈T积分≤-2.5），则不能中断BPs治疗，已进入BPs药物假期的患者要恢复BPs治疗或寻求其他替代药物治疗[34-35]。

2019年国际骨质疏松基金会流行病与生活质量工作委员会（IOF Epidemiology /Quality of Life Working Group）的荟萃分析指出：长期使用抗破骨细胞类药物治疗OP，应个性化权衡治疗药物的利弊。不同治疗药物的不同药代动力学特性，要求相对应的药物应用管理策略。根据前瞻性和回顾性的综合分析报告，BPs治疗OP，贸然选择药物假期的危害未被重视，停止BPs治疗的患者，新发临床骨折的风险增加了20%～40%，新发椎体骨折的风险增加几乎一倍。而长期使用抗骨吸收药物治疗的骨骼不良事件罕见，对于那些高龄，BPs治疗期间发生过新的脆性骨折，或有明确骨折风险增加的因素存在，或骨密度较低（股骨颈T积分≤-2.5）的患者，如无其他治疗替代，则不宜中断BPs治疗，现有证据不支持抗骨质疏松治疗所有长期应用BPs的患者必须给予药物假期的观点[36]。

综上所述，OP治疗目的是降低骨折风险，BPs治疗OP降低骨折风险疗效确切，是抗骨质疏松治疗的一线用药。药物治疗的临床疗效与其药物使用依从性密切相关，当前BPs在OP治疗中，临床实际疗效不满意可能源自于医生、患者和药物三个方面，特别是许多医生和患者对BPs治疗OP长期应用的重要性认识不足，用药依从性差；对药物假期的理解和选择存在误区，尤其是过度担心BPs治疗后可能的罕见骨骼不良反应。常规剂量的BPs长期治疗OP安全且疗效确切，AFFs和ONJ的骨骼不良事件罕见，值得关注，但不应过度担心。药物假期的选择应个性化的权衡利弊，而非所有患者一概采用。强调重视BPs治疗OP的依从性管理和药物假期选择，是取得抗OP治疗满意疗效的前提。

［1］ 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会． 原发性骨质疏松诊治指南( 2017) ［J］． 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2017，10: 413-444．

［2］ 中华医学会骨科学分会骨质疏松学组． 骨质疏松性骨折诊疗指南( 2016) ［J］． 中华骨科杂志，2017，37: 1-10．

［3］ 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会骨与关节学组． 骨质疏松性骨折围手术期干预指南(2018)［J］． 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2018，11:438-448．

［4］ Eastell Ｒ，Ｒosen CJ，Black DM，et al． Pharmacological management of osteoporosis in postmenopausal women:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline ［J］．J Clin Endocrinol Metab，2019，104: 1595-1622．

［5］ Qaseem A，Forciea MA，McLean ＲM，et al． Clinical guidelines committee of the American College of Physicians.Treatment of low bone density or osteoporosis to prevent fractures in men and women: A clinical practice guideline update from the American College of Physicians ［J］． Ann Intern Med， 2017， 166:818-839．

［6］ Lehenkari PP，Kellinsalmi M，Napankangas JP，et al．Further insight into mechanism of action of clodronate:inhibition of mitochondrial ADP /ATP translocase by a nonhydrolyzable，adenine-containing metabolite ［J］．Mol Pharmacol，2002，62: 1255-1262．

［7］ ＲussellEmail ＲGG，Watts NB，Ebetino FH，et al．Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities

and differences and their potential influence on clinical efficacy ［J］． Osteoporosis International，2008，19:733-759．

［8］ Siu A，Allore H，Brown D，et al． National institutes of health pathways to prevention workshop: research gaps for long-term drug therapies for osteoporotic fracture Ｒeyes C，Tebe C，Martinez-Laguna D，et al． One and two year persistence with different anti-osteoporosis medications: a retrospective cohort study ［J］． Osteoporos Int，2017，28: 2997-3004．

［10］ Confavreux CB，Canoui-Poitrine F，Schott AM，et al．Persistence at 1 year of oral antiosteoporotic drugs: a prospective study in a comprehensive health insurance database ［J ］． Eur J Endocrinol， 2012， 166:735-741．

［11］ Tasci I，Cintosun U，Safer U，et al． Assessment of geriatric predictors of adherence to zoledronic acid treatment for osteoporosis: a prospective follow-up study ［J］． Acta Clin Belg，2018，73: 237-243．

［12］ Soong YK，Tsai KS，Huang HY，et al． Ｒisk of refracture massociated with compliance and persistence with bisphosphonate therapy in Taiwan ［J］． Osteoporos Int，2013，24: 511-521．

［13］ Laius O，Pisarev H，Maasalu K，et al． Adherence to osteoporosis medicines in Estonia-a comprehensive 15-year retrospective prescriptions database study ［J］．Arch Osteoporos，2017，12: 59-68．

［14］ Fardellone P，Lello S，Cano A，et al． Ｒeal-world adherence and persistence with bisphosphonate therapy in postmenopausal women: A systematic review ［J］． Clin Ther，2019，41: 1576-1588．

［15］ Ｒabenda V，Mertens Ｒ，Fabri V，et al． Adherence to bisphosphonates therapy and hip fracture risk in osteoporotic women ［J］． Osteoporos Int， 2008， 19:811-818．

［16］ Shalev V，Sharman Moser S，Goldshtein I，et al． Adherence with bisphosphonates and long-term risk of hip fractures: A nested case-control study using real-world data ［J］． Ann Pharmacother，2017，51: 757-767．

［17］ Imaz I，Zegarra P，González-Enríquez J，et al． Poor bisphosphonate adherence for treatment of osteoporosis increases fracture risk: systematic review and meta-analysis［J］． Osteoporos Int，2010，21: 1943-1951．

［18］ Donato P，Pepe J，Colangelo L，et al． Adherence to bisphosphonates in the general population: a study in patients referred to a primary care service ［J］． Arch Osteoporos，2019，14 ( 1) : 42．

［19］ 林华，陈新，朱秀芬，等． 健康教育与生活方式干预在骨质疏松阿仑膦酸钠治疗中的作用［J］． 中华健康管理学杂志，2011，5: 1-4．

［20］ 夏维波． 双膦酸盐在OP 的应用: 回眸中国20 年［J］． 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2018，11:521-531．

［21］ Black DM，Schwartz AV，Ensrud KE，et al． Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension ( FLEX) : a randomized trial ［J］． JAMA，2006，296: 2927-2938．

［22］ Black DM，Ｒeid IＲ，Cauley JA，et al． The effect of 6 versus 9 years of zoledronic acid treatment in osteoporosis:A randomized second extension to the HOＲIZON-pivotal fracture trial ( PFT) ［J］． J Bone Miner Ｒes，2015，30: 934-944．

［23］ Bilezikian J． Osteonecrosis of the jaw-do bisphosphonates pose a risk ［J］． N Engl J Med，2006，355:2278-2282．

［24］ Watts NB，Diab DL． Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis ［J］． J Clin Endocrinol Metab，2010，95: 1555-1565．

［25］ Bauer DC，Schwartz A，Palermo L，et al． Fracture prediction after discontinuation of 4 to 5 years of alendronate therapy: the FLEX study ［J］． JAMA Intern Med，2014，174: 1126-1134．

［26］ Black DM，Kelly MP，Genant HK，et al． Fracture intervention trial steering committee; HOＲIZON pivotal fracture trial steering committee． Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur［J］． N Engl J Med，2010，362: 1761-1771．

［27］ Khan AA，Morrison A，Hanley DA，et al． Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus ［J］． J Bone Miner Ｒes，2015，30: 3-23．

［28］ Black DM，Abrahamsen B，Bouxsein ML，et al． Atypical femur fractures: Ｒeview of epidemiology，relationship to bisphosphonates，prevention，and clinical management［J］． Endocr Ｒev，2019，40: 333-368．

［29］ Brown JP，Morin S，Leslie W，et al． Bisphosphonates for treatment of osteoporosis expected benefits， potential harms，and drug holidays ［J］． Can Fam Physician，2014，60: 324-333．

［30］ Adler ＲA，El-Hajj Fuleihan G，Bauer DC， et al．Managing osteoporosis in patients on long-term bisphosphonate treatment: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Ｒesearch ［J］．J Bone Miner Ｒes，2016，31: 16-35．

［31］ Bauer DC． Ｒeview: Long-term alendronate or zoledronic acid reduces fractures in postmenopausal womenwith osteoporosis ［J］． Ann Intern Med， 2019，171: JC22．

［32］ Fink HA，MacDonald Ｒ，Forte ML，et al． Long-term drug therapy and drug discontinuations and holidays forosteoporosis fracture prevention: A systematic review［J］． Ann Intern Med，2019，171: 37-50．

［33］ Crandall CJ． Can we pave the pathway to fracture prevention［J］ Ann Intern Med，2019，171: 62-63．

［34］ Nayak S，Greenspan SL． A systematic review and meta-analysis of the effect of bisphosphonate drug holidays on bone mineral density and osteoporotic fracture risk ［J］． Osteoporos Int，2019，30: 705-720．

［35］ Anagnostis P，Paschou SA，Kenanidis E，et al．“Holidays” for osteoporosis drugs: A case-based approach［J］． Case Ｒep Womens Health，2019，23: 1-3．

［36］ Dennison EM，Cooper C，Kanis JA，et al． Fracture risk following intermission of osteoporosis therapy ［J］．Osteoporos Int，2019，30: 1733-1743．

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