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这个病例精彩了！
本病例首诊时为一例Luminal B型（HER-2阴性）早期乳腺癌，在接受根治性手术、辅助放化疗及5年辅助内分泌的标准治疗后，随即出现复发转移，肝转移灶分子病理转变为三阴性的患者。患者经历了一线强化内分泌治疗（哌柏西利和氟维司群），二线（白蛋白紫杉醇联合顺铂）、三线（卡培他滨）化疗后，肝转移灶并未明显退缩，反而不断进展。四线治疗接受安罗替尼联合信迪利单抗治疗后，肝转移灶较前显著缩小，且患者耐受性好，可谓是“柳暗花明又一村”，该联合治疗模式给患者带来了新希望。病史简介患者女，53岁，母亲曾患肺癌，月经史及婚育史无殊。
手术史：患者7年余前（2014年03月14日）因“发现右乳肿块”在中国科学院大学宁波华美医院行“右侧乳腺癌保乳术（右乳腺肿瘤扩大切除+右侧腋下前哨淋巴结活检术+右腋下淋巴清扫术）”。
术后病理：（右乳）乳腺浸润性导管癌Ⅱ级，肿块大小2×1.5×1.3cm，脉管内见瘤栓；送检标示“上、下、内、外、基底、皮肤”切缘均未见肿瘤类及。2.（右腋下前哨淋巴结）淋巴结1/4枚见癌转移。3.（右腋下淋巴结）淋巴结1/18枚见癌转移。 免疫组化K片：AR(+)、BRCA1(-)、CK5/6(-)、CD34(-)、D2-40(-)、ER(++，70%)、E-Cadherin(+)、GCDFP-15(-)、Ki-67(+)50%、Mammaglobin(+)、PR(-)、P53(+)、P120(+)、TOPO-Ⅱ(+)、Her2 4B5 BC(-)。
辅助治疗：EC-T方案化疗，前4次： “表柔比星160mg+环磷酰胺1.0 d1 每三周重复”，第5-8次：“多西他赛180mg d1 每三周重复”；辅助放疗，部位：全乳50Gy，局部瘤床加量至60Gy。2014.10-2019.10行他莫昔芬+OFS的内分泌治疗。
晚期乳腺癌治疗过程2018年10月患者无明显诱因下出现右足部间歇性疼痛，患者未在意，予理疗治疗，1年间患者疼痛情况时有加重，并出现全身多处酸痛。
PET/CT检查：2019年10月，患者行PET/CT检查：1.右乳癌保乳术后改变；全身多发骨转移。2.肝S2段可疑稍低密度灶伴FDG代谢局部增高，转移瘤待排，建议MRI增强检查。
图1 患者PET-CT检查结果
一般情况：身高：168cm 体重：58kg；ECOG评分：3分；NRS评分：4-6分。
一线治疗治疗方案：考虑到患者内分泌治疗后进展，且ER表达强阳性，遂采取哌柏西利和氟维司群的联合治疗。全身多处骨转移，采用双磷酸盐治疗。考虑到NRS评分4-6分，予盐酸羟考酮镇痛。
疗效评估：2020-05-31患者上腹部MR平扫+增强复查：对比2020-04-02片：1.肝内多发转移瘤，部分较前增大。2.后腹膜区散在小淋巴结考虑，较前相仿，疗效评估为疾病进展（PD）；ECOG 评分2分（可拄拐行走）。
图2 患者上腹部MR平扫+增强检查结果（2020-05-31）
转移灶病理检查：考虑患者病情较前再次进展，遂患者至某省级中医院行肝内肿块穿刺术，术后病理结果为：“肝脏肿块穿刺标本”恶性肿瘤,结合临床及免疫组化结果符合乳腺浸润性导管癌转移。免疫组化染色结果②:癌组织: P53 (5%+)、Ki-67 (30%+)、ER(-)、PR(50%1+)、HER-2(1+)、AR (90%2+)、P120 (膜+)、Hep (-)、CK19 (+)、 Villin(-)、PAX-8(部分+)、TTF-1(-)、CDX-2 (-)、GATA-3(+)。
二线治疗治疗方案：患者于2020.07.22接受“白蛋白紫杉醇+卡铂方案”治疗，行卡铂化疗2分钟后，患者出现面色潮红，胸闷气急，呼吸不畅，考虑为卡铂过敏，紧急予“地塞米松+葡萄糖酸钙”等对症抗过敏处理，后病情改善。2020.07.23改卡铂为顺铂，予患者“顺铂”化疗。2020.08.11、2020.09.04再次行“白蛋白紫杉醇+顺铂”化疗2疗程。
不良反应：III度白细胞减低，减量25%化疗。
疗效评估：患者于2020-09-24 上腹部MR平扫+增强：对比2020-05-30片：1.肝内多发转移瘤，部分较前增大。2.后腹膜区散在小淋巴结考虑，较前相仿。2020.10 患者诉出现头晕头痛，完善颅脑MR平扫+增强：1、左侧顶叶和右侧小脑转移性肿瘤；2、脑白质变性（Fazekas 1级）。疗效评估为PD。
图3 患者上腹部MR平扫+增强检查结果（2020-09-24）
图4 患者颅脑MR平扫+增强结果（2020-10）
三线治疗治疗方案：患者于2020.10-2020.11接受局部治疗：全脑+局部推量，全脑95% PTV：36Gy/18Fx，局部肿瘤加量 14Gy/7fx。全身治疗：卡培他滨 1.5g q12h po d1-d14，2程。
疗效评估：患者2020-12-02 行上腹部MR平扫+增强，对比2020-09-23片：1.肝内多发转移瘤，较前增多增大。2.后腹膜散在小淋巴结考虑，较前相仿。
图5 患者上腹部MR平扫+增强结果（2020-12-02）
不良反应：中重度贫血（血色素60-80g/L），持续升血红蛋白治疗。
疗效评估：患者2021-01-15上腹部MR平扫+增强对比2020-12-02片：1.肝内多发转移瘤，较前增多、增大。2.后腹膜区散在小淋巴结考虑，较前相仿。3.左侧肾上腺占位，考虑转移，疗效评估为PD；ECOG 评分4分（卧床不起）。
图6患者上腹部MR平扫+增强结果（2021-01-15）
四线治疗患者此时存在中重度贫血，ECOG 评分上升至4分，且前几程化疗并未取得满意效果。因此，患者下一步治疗需兼顾疗效和安全性，方能为患者带来全新转机。考虑到循证医学证据以及药物特性、可及性，下一步治疗模式考虑“免疫联合抗血管生成药物”。
治疗方案：患者于2021.01.21起行“信迪利单抗 200mg ivgtt q3w”免疫+“安罗替尼 8mg d1-d14 po q3w”靶向治疗，目前已行4疗程，过程顺利。
疗效评估：患者2021-03-30对比2021.01.15片：1.肝内多发转移瘤，较前缩小。2.后腹膜区散在小淋巴结考虑，较前大致相仿。3.左侧肾上腺占位，较前缩小，考虑转移，疗效评估为（PR）；ECOG 评分2分（可拄拐行走）。患者之后规律随访，CT检查显示病灶维持缓解状态（图7）。
图7 患者影像学检查（01-15、03-30、12-07）
肿瘤标志物：患者的癌胚抗原、CA-125、CA-199等肿瘤标志物水平在接受信迪利单抗联合安罗替尼治疗后迅速下降，随后保持稳定。
图8 患者肿瘤标志物水平变化
更值得一提的是，患者四线治疗的无进展生存期（PFS）尚未达到，至末次随访，患者病灶仍处于缓解状态，PFS已经超过14个月。
专家点评本病例首诊时为一例Luminal B型（HER-2阴）早期乳腺癌，在接受根治性手术、辅助放化疗及5年辅助内分泌的标准治疗后，随即出现复发转移，肝转移灶分子病理转变为三阴性的患者。患者经历了一线强化内分泌治疗（哌柏西利和氟维司群），二线（白蛋白紫杉醇联合顺铂）、三线（卡培他滨）化疗后，肝转移灶并未明显退缩，反而不断进展，考虑到患者体力状况不佳，且存在中重度贫血，下一步需选择一种疗效与安全性并重的治疗方案。血管生成在肿瘤生长及侵袭过程中扮演了重要角色。已有研究表明，抗血管生成药物贝伐珠单抗单用或联用化疗药物，对转移性乳腺癌有一定疗效[1]；其它小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如索拉非尼、舒尼替尼等，也在乳腺癌领域进行了探索。然而，索拉非尼单独使用并不能改善乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），而舒尼替尼的不良反应限制了其在乳腺癌中的应用[2-6]。一项探讨安罗替尼对接受过化疗及内分泌治疗的激素受体（HR）阳性/HER2阴性或发生转移的三阴性乳腺癌患者的有效性及安全性研究显示：三阴性乳腺癌患者队列客观缓解率（ORR）为10.0%（95% CI 0.25-44.50），疾病控制率（DCR）为70.0%（95% CI 34.75-93.33）[7]。因此，安罗替尼对既往经过治疗的转移性HER2阴性乳腺癌患者表现出客观疗效，毒性可耐受。同时，三阴性乳腺癌相比其他亚型乳腺癌周围浸润淋巴细胞比较丰富，为免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用提供了免疫微环境基础；且肿瘤突变负荷相对比较大，为机体免疫细胞的识别提供抗原基础；三阴性乳腺癌PD-L1表达比较高，为ICIs的应用提供了很好的靶点基础。而这两种药物的联合模式在三阴性乳腺癌动物模型基础研究以及临床研究中均展示出了抗血管生成药物能够增强PD-1抑制剂抑制肿瘤的作用并提高其敏感性[8]，在连续给药组的患者中，ORR为43.3%，DCR为63.3% ，中位PFS达到3.7个月。因此，抗血管生成药物联合免疫治疗已经在三阴性乳腺癌治疗展现了应用前景，该治疗模式也在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌、肝癌、宫颈癌等瘤种的治疗当中展现出了临床获益和应用价值。考虑到循证医学证据以及患者充分知情后，该患者应用了安罗替尼联合信迪利单抗的治疗方案，治疗后肝转移灶、左侧肾上腺占位均较前显著缩小，疗效评估达PR，且体力状态显著改善，一举扭转了多次化疗无效的治疗“颓势”，为患者重新迎来了生命的曙光，目前PFS已经超过14个月，仍在随访中。目前一项安罗替尼加信迪利单抗联合节拍化疗治疗三阴性乳腺癌患者的临床试验也在进行中，有望解决更多临床问题，为更多中国三阴性乳腺癌患者带来获益。小结：本病例的乳腺原发灶与肝转移灶存在肿瘤异质性，在复发转移的过程发生了ER、PR表达丢失，在这种临床背景下，对晚期疾病中进展的肿瘤部位应尽可能进行生物学重新评估，对指导后续治疗方案的选择至关重要。乳腺癌一、二线治疗应当严格依据指南，使患者获得最大生存获益；后线治疗需结合临床实践，谨慎用药，或进一步参与临床试验。免疫治疗+抗血管靶向治疗的治疗模式，可能于泛瘤种中令患者获得生存获益。点评专家简介饶创宙 教授中国科学院大学宁波华美医院，主任医师，肿瘤放化疗中心副主任（主持工作）中国临床肿瘤学会（CSCO ）免疫治疗专家委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO） 血管靶向专业委员会委员浙江省抗癌协会青年理事会副秘书长浙江省抗癌协会整合肿瘤专业委员会副主任委员浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会副主任委员中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员国际肺癌研究协会（IASLC）会员美国临床肿瘤学会（ASCO）会员病例提供专家简介陈挺 教授中国科学院大学宁波华美医院，放化疗科，主治医师浙江大学医学硕士，主攻肺癌，食管癌等放疗，化疗，免疫等综合治疗；擅长头颈部肿瘤，乳腺癌，盆底肿瘤等各类肿瘤的放、化疗。参考文献：[1]Miller K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA, et al. Paclitaxel plus bevacizumab vs. paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007; 357: 2666-76.[2]Bianchi G, Loibl S, Zamagni C, Salvagni S, Raab G, Siena S, et al. Phase II multicenter, uncontrolled trial of sorafenib in patients with metastatic breast cancer. Anticancer Drugs. 2009; 20: 616-24.[3]Moreno-Aspitia A, Morton RF, Hillman DW, Lingle WL, Rowland KM, Jr., Wiesenfeld M, et al. Phase II trial of sorafenib in patients with metastatic breast cancer previously exposed to anthracyclines or taxanes: North Central Cancer Treatment Group and Mayo Clinic Trial N0336. J Clin Oncol. 2009; 27: 11-5.[4]Burstein HJ, Elias AD, Rugo HS, Cobleigh MA, Wolff AC, Eisenberg PD, et al. Phase II study of sunitinib malate, an oral multitargeted tyrosine kinase inhibitor, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol. 2008; 26: 1810-6.[5]Hu X, Zhang J, Xu B, Jiang Z, Ragaz J, Tong Z, et al. Multicenter phase II study of apatinib, a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer. Int J Cancer. 2014; 135: 1961-9.[6]Hu X, Cao J, Hu W, Wu C, Pan Y, Cai L, et al. Multicenter phase II study of apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer. BMC Cancer. 2014; 14: 820.[7]Hu, N., Si, Y., Yue, J., Sun, T., Wang, X., Jia, Z., Gao, S., Li, Q., Shao, Y., Wang, J., Luo, Y., Ma, F., Xu, B., & Yuan, P. (2021). Anlotinib has good efficacy and low toxicity: a phase II study of anlotinib in pre-treated HER-2 negative metastatic breast cancer. Cancer biology & medicine, 18(3), 849–859. Advance online publication. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0463[8]Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer: an open-label phase II trial.Liu J, Liu Q, Li Y, Li Q, Su F, Yao H, Su S, Wang Q, Jin L, Wang Y, Lau WY, Jiang Z, Song E.J Immunother Cancer. 2020 May 24;8(1):e000696.*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
