自去年6月首个MET TKI抑制剂赛沃替尼在国内上市后，多个针对MET靶点的各类药物会相继在今年年底和明年年初进入中国的临床，相信MET会成为下一个内卷的靶点。为了更好的了解该靶点后续的一系列进展，本次话题讲基于中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队在2022年3月10号发表于Molecular Diagnosis & Therapy杂志上的文献《MET‑Targeted Therapies and Clinical Outcomes: A Systematic Literature Review》[1]跟大家梳理下这个靶向的进展情况。
1.MET靶点介绍间充质-上皮转化 (MET) 原癌基因—受体酪氨酸激酶或肝细胞生长因子 (HGF) 受体—属于受体酪氨酸激酶 (RTK) 家族，并与其配体 HGF（HGF/MET 轴）一起参与在转导途径中，并在正常生理条件下调节基本的细胞过程。研究证实多种致癌基因改变（包括突变、MET 扩增、MET 过表达、染色体重排和融合）会导致 HGF/MET 轴的失调导致肿瘤形成。除了其生理和病理作用外，MET 是对靶向治疗（表皮生长因子受体 [EGFR] 和血管 EGFR [VEGFR] 抑制剂）产生耐药性的常见机制 。基于这一证据，HGF/MET 轴已被探索为不同癌症类型药物开发的一个治疗靶点。在过去十年中，已经开发出几种MET抑制剂，包括单克隆抗体、双特异性抗体 (bsAb)、抗体-药物偶联物 (ADC) 和小分子，并处于临床评估的各个阶段。这些药物可以作为单一疗法使用，也可以与其他药物联合用于各种肿瘤。 2020 年 3 月，日本厚生劳动省批准 特泊替尼用于治疗 MET 外显子 14 跳跃突变的不可切除、晚期或复发性非小细胞肺癌 (NSCLC) 。同年5月，美国FDA批准卡马替尼用于治疗MET外显子14跳跃突变的成年NSCLC患者。此外，2021年6月国家药品监督管理局获批用于治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌。本文献综述总结并概述了不同肿瘤类型中各种 MET 抑制剂（单克隆抗体和小分子抑制剂）的临床结果。
2.非小细胞肺癌22 项研究报告各种 MET 抑制剂在具有不同 MET异常的NSCLC中的临床结果。 4项研究包括 MET 外显子 14 跳跃突变的患者，其余研究包括 MET 扩增或过表达或 MET 外显子 14 跳跃突变/MET 扩增的患者。 12 项研究报告单药治疗，10 项研究报告联合治疗。 大多数研究报告了涉及克唑替尼的单药治疗。
2.1MET14跳突MET 外显子 14 跳跃突变被认为是 NSCLC 中的独立驱动突变，通常与其他驱动突变（例如，EGFR、ALK、ROS1）相互排斥，并且与预后不良相关。而且也报道MET 外显子 14 跳跃突变代表了 NSCLC 的一种临床上独特的分子亚型，有助于个体化治疗的患者分层。已经报道针对 NSCLC 中 MET 外显子 14 跳跃突变的靶向治疗的许多进展。该文献中报道了4种MET TKI（克唑替尼，特泊替尼，卡马替尼，赛沃替尼）的研究结果，如下表。
另：除上述数据外，还有些没有列出或未更新数据如下表[2][3][4][5],我们看到更多克唑替尼治疗疗效数据，但数据稳定性差，研究间结果差异大；卡马替尼通过增加样本量进一步确认在MET14跳突患者中的疗效；双抗类药物Amivantamab也开始在MET14跳突中的疗效，目前患者还在入组中。
2.2 EGFR TKI耐药后MET扩增由于 MET 和 RTK (EGFR) 信号通路之间的串扰，MET 激活会对EGFR TKI有效性产生负面影响，因为 EGFR 的激活会导致 MET 激活增加，反之亦然。 MET 扩增通过旁路激活促进下游信号转导，从而避免 EGFR TKI 导致的细胞死亡。因此，MET扩增是EGFR TKI重要的耐药机制, 一线/二线EGFR TKI 耐药后的发生率5-21%，一线治疗后约为15%，后期奥希替尼耐药后约为19% 。此外，可以想象，EGFR TKI治疗后发生 MET 扩增患者和初治患者之间MET激活可能不同。因此，在对EGFR TKI 获得性耐药的患者中使用 MET 抑制剂可能需要与初治患者不同的策略。MET TKI与EGFR TKI联合可能是解决MET驱动的EGFR TKI耐药的方法。如文中提到的这些研究。
2.3原发性MET扩增/过表达具有原发MET扩增（高水平，即 MET/CEP7比率 ≥ 5）的肿瘤主要依赖于 MET 信号通路的生长。 这些扩增在 < 1-5% 的 NSCLC 中发现，表明预后不良。 此外，文献表明，与低水平的 MET 扩增相比，更高水平的 MET 扩增更有可能表明对 MET 的致癌依赖性，从而作为NSCLC 亚型。 另一方面，在没有已知的 MET 依赖驱动因素的情况下，MET 过度表达是 MET TKI 获益的不良预测指标。 然而， MET 过表达或原发性MET 扩增作为致癌驱动事件仍存在争议。 一些试验在 MET 扩增中使用了 MET 抑制剂。
在PROFILE 1001研究和GEMOETRY mono-1研究中探索克唑替尼和卡马替尼单药对MET扩增的疗效，发现高MET扩增患者有更高的ORR和PFS。除此之外，其他MET TKI的探索正在路上，如FLOWERS研究等。
2.4新MET抑制剂除MET TKI，其他类型药物Sym015,JNJ372,ABBV-399等数据不断披露。
PS:截至本文发布，艾伯维ADC药物Teliso-v) 获得每个FDA突破性药物资格，疗效数据如下图[6]。大家看到在MET TKI还在纠结何种检测手段时，ADC药物已率先确定通过IHC检测用于指导治疗。
其他瘤种内容见下期.......参考^Dong Y, Xu J, Sun B, Wang J, Wang Z. MET-Targeted Therapies and Clinical Outcomes: A Systematic Literature Review. Mol Diagn Ther. 2022 Mar;26(2):203-227. doi: 10.1007/s40291-021-00568-w. Epub 2022 Mar 10. PMID: 35266116.^2021 ASCO abstract 9020^Moro-Sibilot D, Cozic N, Pérol M, Mazières J, Otto J, Souquet PJ, Bahleda R, Wislez M, Zalcman G, Guibert SD, Barlési F, Mennecier B, Monnet I, Sabatier R, Bota S, Dubos C, Verriele V, Haddad V, Ferretti G, Cortot A, De Fraipont F, Jimenez M, Hoog-Labouret N, Vassal G. Crizotinib in c-MET- or ROS1-positive NSCLC: results of the AcSé phase II trial. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1985-1991. doi: 10.1093/annonc/mdz407. PMID: 31584608.^Landi L, Chiari R, Tiseo M, D'Incà F, Dazzi C, Chella A, Delmonte A, Bonanno L, Giannarelli D, Cortinovis DL, de Marinis F, Borra G, Morabito A, Gridelli C, Galetta D, Barbieri F, Grossi F, Capelletto E, Minuti G, Mazzoni F, Verusio C, Bria E, Alì G, Bruno R, Proietti A, Fontanini G, Crinò L, Cappuzzo F. Crizotinib in MET-Deregulated or ROS1-Rearranged Pretreated Non-Small Cell Lung Cancer (METROS): A Phase II, Prospective, Multicenter, Two-Arms Trial. Clin Cancer Res. 2019 Dec 15;25(24):7312-7319. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0994. Epub 2019 Aug 15. PMID: 31416808.^2021 WCLC Amivantamab in Non small Cell Lung Cancer (NSCLC) with MET Exon 14 Skipping (METex14) Mutation: Initial Results from CHRYSALIS^2021 WCLC Session: OA15.04
