目前苏州新区aso关键词排名优化，Leqvio（inclisiran）正在接受美欧监管机构的审查，欧盟委员会（EC）预计将在2020年12月做出最终审查决定。
inclisiran一旦通过审批，将成为第一个也是唯一一个针对高胆固醇血症或混合型血脂异常患者的小干扰RNA（siRNA）药物，小核酸药物也将会打入潜力巨大的慢性病市场。
全球小核酸药物通过审批的仅有12种，均来自国外企业，国内市场暂无获批药物，也就是说目前国内的小核酸药企业都处于发展初期阶段。
自2016年小核酸药物相关技术壁垒的突破，行业发展的壁垒被逐渐清扫，资本热潮涌入小核酸药物行业，呈快速发展势态。高禾投资研究中心预计预测场有望在2020年至2024年间以22％的复合年增长率增长，有望在2024年达到35.73亿美元。
下面让我们来了解一下小核酸药物。
下一个“千亿级”市场,「小核酸药物」产业有望迎来爆发苏州新区aso关键词排名优化？
一、小核酸药物市场研究综述（一）小核酸药物定义及分类1.定义小核酸药物又称RNAi（RNA interference）技术药物。所谓RNAi，是指长链双RNA（dsRNA）被剪切为siRNA后，与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体（RISC），RISC再与互补的mRNA结合，使靶基因mRNA降解，最终沉默特定基因表达。
狭义的小核酸是指介导RNAi的短双链RNA片段（siRNA），广义的小核酸范围则涵盖了siRNA、miRNA和反义核酸等。
图1苏州新区aso关键词排名优化：中心法则
资料来源苏州新区aso关键词排名优化：高禾投资研究中心
图2：RNAi原理路径
资料来源：高禾投资研究中心
表1：单抗药物和 RNAi 药物对比
2.分类小核酸药物目前主要分为反义寡核酸药物（ASO）、RNA干扰药物（siRNA，miRNA），但是miRNA目前尚无获批药物。
（二）小核酸药物发展历程1.行业萌芽期（1983年-2004年）萌芽期阶段RNAi机制被发现并阐明。1983年，Mizuno和Kleckner在大肠杆菌的产肠杆菌素ColE1质粒中发现反义RNA。1998年安德鲁法尔和克雷格梅洛在线虫中首次揭示了RNAi现象。2002年，用于HIV研究的RNAi药物被Science杂志评为2002年十大科学进展之首。2006年，安德鲁法尔和克雷格梅洛因发现RNAi机制获得了诺贝尔生理学奖。
2.行业起步期（2005年-2016年）行业起步阶段，资本催生了众多公司，但是副作用成为行业发展瓶颈。2005-2009年RNAi领域吸引了数十亿美元的资金投入，催生了众多小型生物技术公司。2006年默沙东以11亿美金收购专门开发RNAi药物的Sirna公司；2007年，罗氏与Alnylam制药公司签订了一项价值高达10亿美元的协议，获得该公司RNAi技术。但RNAi药物治疗的效果远不及预期，系统给药效果差和脱靶造成的严重副作用成为最大障碍，药物严重的副反应始终无法克服，研发陷入了困境，各大药企纷纷失败离场。第一轮资本的进入虽然没有取得预期的回报，但却在一定程度上推动了行业的发展，使得Alnylam、Quark和Arrowhead等公司成长起来。
3.行业发展期（2016年至今）全球首个siRNA药物获批，标志RNAi药物领域重大突破。从2016年底开始，百健/Ionis治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的反义寡核苷酸Nusinersen被FDA批准上市，2017年即取得8.82亿美元销售，业内普遍给出销售峰值达20亿美元的预估。2017年，Patisiran临床三期结果超出预期，标志核酸干扰药物的重大突破，行业重拾信心。2018年，Ionis和Alnylam的治疗由hATTR引起的多发性神经病的两款孤儿药陆续获批，其中Patisiran成为全球第一个获批的siRNA类的小核酸药物，对整个领域有巨大的振奋作用。与此同时，资本纷纷回归RNAi领域，掀起了第二次的投资热潮。
（三）小核酸药物市场规模目前，已经小核酸药物已有多款药物获批，并且在商业上取得了一定的成功。成功的代表药物是ASO药物Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），截至2019年底，其累计销售额为47亿美元；与此同时，批准的两种siRNA药物Patisiran和Givosiran也都取得了极好的销售额，Patisiran在2019年上市的第一年销售额已超过1.5亿美元。从获批情况上来看，自1998年小核酸类第一个药物批准上市以来，小核酸行业已经历了20年的时间，迄今为止一共有12个小核酸药物上市。
表3：1998年至今已上市的小核酸药物
根据技术调研公司Technavio与高禾投资研究中心的测算结果，2019年全球小核酸药物的市场规模为13.29亿美元，预计2020年-2024年年复合增长率达到22%，从2020年的16.13亿美元增长到2024年的35.73亿美元。
资料来源：高禾投资研究中心
（四）小核酸药物产业链分析图4：产业链分析
资料来源：高禾投资研究中心
1. 上游分析上游主要包括两大环节，分别是RNA实验试剂与医学仪器。其中，实验试剂是RNAi技术的基础原材料，主要试剂包括siRNA转染试剂、定制siRNA等。而RNAi技术专利是RNAi药物研发和技术服务企业的核心资产。中国RNAi行业专利花费主要集中在基础核心专利获取上，如核酸酶和载体改造专利等。在医学仪器方面，RNAi技术中应用的设备与仪器包括生物感染器、细胞分离机、细胞培养箱等，主要供货商包括通用电气、贝克曼、赛默飞等国际品牌。
2. 中游分析
中游就是小核酸药物的药企。中国小核酸药物行业仍处于技术积累期，小核酸药物产业链发展尚未完善，中游企业发展模式较为单一，以研发RNA药物为主要任务。其中，吉玛基因是中国最大siRNA产品生产商，业务覆盖产业链上游的RNAi产品、中游RNA疗法相关药物研发。海外小核酸药物行业发展较为成熟，中游参与企业的商业模式更多元，除了RNAi技术研发龙头企业Ionis和Alnylam外，制药巨头罗氏、阿斯利康等，也纷纷通过交易、收购等方式，布局RNA药物疗法市场。
3. 下游分析下游市场主要针对的是医院与患者。小核酸药物针对的患者适应症丰富，主要包括杜氏肌营养不良、癌症、囊性纤维化等各类疾病。其中杜氏营养不良症是罕见病，发病率为0.65‰-1‰；癌症领域，发病率最高的是肺癌（18.4%），之后依次是结肠直肠癌（9.2%）、胃癌（8.2%）、肝癌（8.2%）、乳腺癌（6.6%）；囊性纤维化具有地域性与种族性，多见于白人，国内极为罕见。
由于国内暂没有获批药物，参考海外已上市的RNA疗法相关药物，杜氏肌营养不良症的治疗发展相对成熟，已有两款上市药物。而在研RNA药物数据中，杜氏肌营养不良症仍是RNA疗法企业的重要疾病领域布局。随着技术的研发突破，国内企业将更加重视其他适应症领域的布局。
二、小核酸药物驱动因素分析（一）适应症覆盖多个治疗领域，应用前景丰富RNAi技术可覆盖多个疾病治疗领域，包括病毒感染、癌症治疗、炎症治疗、眼部疾病和呼吸道疾病等。RNAi在多个疾病治疗领域的研究不断发展突破，发展潜力巨大，推动更多研发机构、制药巨头、资本关注并进驻RNAi行业。目前，从治疗领域来看，小核酸药物研发的重点治疗领域包括杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点，故未来将在多个领域有所覆盖，预计在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域中将有突出表现。
资料来源：高禾投资研究中心
（二）临床研发周期短+候选靶点丰富+高特异性小核酸药物从转录后水平进行治疗，相比其他蛋白水平发挥作用的药物具有多种明显优势，主要包括以下三点：
（1）临床研发周期短：小核酸药物通过测定基因序列、锁定疾病基因，针对性设计使其沉默，避免了研发过程的盲目性、大大节省了研发时间。
（2）候选靶点丰富：小核酸药物从转录后水平治疗，候选靶点丰富，特别针对一些蛋白靶点难以成药的基因，小核酸药物有望突破上千种尚无药物的遗传性疾病。
（3）高特异性：小核酸药物通过碱基互补的方式结合而发挥作用，具有高度的特异性。
（三）资本市场持续支持小核酸药物企业，为研发蓄能2016年起，随着RNAi核心技术突破以及新产品的获批，RNAi行业迎来新一轮投资合作热潮。国内企业中以圣诺制药、苏州瑞博为代表的龙头企业获得多笔融资。例如：2016年，圣诺制药获得1000万美元B轮融资；2017年苏州瑞博完成2.7亿人民币B轮融资，并在2019年12月完成2亿元C轮融资，2020年4月3日瑞博获得4.7亿元人民币的C2轮融资支持；2020年8月11日，白橡树海昶生物成功获得科创助力板企业授牌。另外，科创板和港交所新政为未盈利创新药企融资打开方便之门，充足资金是支持创新研发的基础，创新药企充分利用当前有利融资便利，驱动小核酸药物的发展。
三、小核酸药物制约因素分析（一）国产企业处于发展初期阶段，国内尚无获批药物上市虽然RNAi技术应用分布广泛，中国市场尚未有RNAi药物获批上市。国内企业中小核酸药物的领先企业包括白橡树海昶生物、苏州瑞博、中美瑞康、圣诺制药。其中，白橡树海昶生物已有1个品种进入美国临床试验II期阶段，并有多个品种进行FDA的IND申报阶段；苏州瑞博已有3个品种进入临床试验阶段，其中2个产品进入全球临床开发阶段，另有多个品种即将申报IND；中美瑞康是一个处于临床前期的初创型新药研发企业；圣诺制药目前最领先的STP705药也只是处于临床Ⅱ期。
国内小核酸药物处于发展初期阶段，未来研发不确定性较大。中国RNAi药物企业以发展RNAi技术服务和相关产品为主要业务。因此，在中国第一个获得批准上市的RNAi药物出现之前，中国各个药企以及投资机构可能保持谨慎的态度。
（二）小核酸药物价格高昂，销量受经济水平限制中国市场暂无获批药物，但是美国市场小核酸药物价位高昂。2020年11月23日，美国FDA批准了Alnylam公司罕见疾病药物Oxlumo的上市，在11月19日，欧盟委员会（EC）已批准了该药的上市，这也成为该公司第三次推出RNA干扰（RNAi）类药物。Alnylam准备将该药的平均价格定为每名患者每年49.3万美元，并且预计每名患者的净价格将在每年38万美元左右。2019年11月20日，FDA批准Alnylam公司Givlaari（givosiran）上市用于治疗患有急性肝卟啉症（AHP）的成年患者。Givlaari定价为每年57.5万美元，打折后44.2万美元，和第一个上市的Onpattro一样，Givlaari将根据患者受益程度调整价格。
（三）靶向性差+脱靶效应+稳定性差，是制约国内企业研发的三大痛点目前，国内小核酸研发企业仍然面临三大技术痛点，但是国外企业的在技术方面已实现较好地突破。三大痛点主要包括以下三点：
（1）靶向性差：siRNA是带负电荷的生物活性大分子，不具备对组织或细胞的靶向能力，穿透细胞膜的能力极差。
（2）脱靶效应严重。siRNA的正义链能介导同源基因的表达沉默，引起由正义链介导的脱靶效应。另外，理论上，小核酸只有在反义链和目标信使RNA完全配对才会起到治疗作用。然而，序列上小部分的不匹配也可能导致其它的基因沉默，造成脱靶效应，产生毒副作用。
（3）稳定性差：RNA 在人体循环系统中容易被血液核酸酶降解，稳定性较差。
四、小核酸药物政策因素分析中国政府出台多项政策鼓励前沿创新生物医药发展，RNAi药物列入重点发展领域。2008年，清华科技园、昆山工业技术研究院、昆山高新区合作建设中国昆山小核酸产业基地，该基地以小核酸所为龙头，聚集了一批围绕RNAi制药产业链的企业，苏州瑞博等多家生物医药企业和科研项目入驻，形成了以昆山地区为核心的中国小核酸产业创新板块。
表4：小核酸药物相关政策
五、小核酸药物发展趋势分析（一）不断发展改进药物递送技术，突破靶点局限障碍肝脏是RNAi药物发展的最大的靶点局限障碍。就目前研究进展来看，小核酸药物的应用主要集中肝脏发生的疾病。虽然临场试验中已有通过局部注射，在眼睛和中枢神经等其他组织获得成功案例，但GalNac也存在着诸多不足。唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体在赋予GalNac高肝靶向性的同时，也限制了其应用的领域，并且在肝癌中GalNAc往往并非最佳选择。完善药物递送技术，保证药物成分的稳定性，并不断推进技术在药物研发的应用，是RNAi行业发展的主要趋势。2019年获批上市的GivosiRNA属于第二代GalNAC技术，第三代GalNAC技术即将进入临床。
（二）小核酸药物即将打入慢性病市场，空间潜力巨大Leqvio（inclisiran）如果顺利获批，inclisiran将成为第一个也是唯一一个针对高胆固醇血症或混合型血脂异常患者的小干扰RNA（siRNA）药物。目前，inclisiran正在接受美欧监管机构的审查。2020年10月，欧洲药品管理局（EMA）发布了一份积极审查意见，建议批准inclisiran，作为饮食控制的一种辅助手段，用于治疗原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常成人患者。欧盟委员会（EC）预计将在2020年12月做出最终审查决定。目前，inclisiran也正在接受美国FDA的审查。此外，且由于慢病用药对于长期安全性的要求更高，小核酸药物的安全性也将又一次得到验证。
（三）平台效应明显，具有技术优势的平台性公司优先跑出小核酸药物有明显的平台化倾向。不管是小分子化药，还是大分子单抗，它们结合靶点蛋白的分子都基于三维空间上构想的契合，导致药物的筛选过程高度非标准化；但RNA药物序列的筛选，是基本不涉及三维结构，而是在更为简单的DNA或RNA序列上进行；原则上，给定任何一条靶序列，都可以立即给出对应的小核酸序列，因此小核酸药物更具有可复制性，并且由于核酸药物无论是化学修饰还是递送系统都具有平台性，在这两方面有技术优势的公司也更容易产生平台效应。因此，相比小分子药物和单抗药物，小核酸药物领域更容易使得有技术优势的平台性公司跑出来，真正有核心技术组合的企业值得关注。
六、小核酸药物市场竞争格局对于ASO药物，目前ASO药物全球研发尚处行业发展期，由于行业进入门槛较高，全球实验室阶段后的项目不足300个，其治疗领域主要集中于肿瘤、神经与肌肉疾病。就行业集中度而言，头部公司Ionis、Sarepta、WAVElife等公司均有较长时间的积淀，行业集中度相对较高。
图6：ASO主要企业在研药物数量
资料来源：Cortellis，高禾投资研究中心
对于siRNA药物，与ASO类似，目前siRNA药物全球研发尚处行业发展期，全球实验室阶段后的项目大约300个，其治疗领域主要集中于肿瘤、神经与眼科。就行业集中度而言，头部公司Alnylam、Dicerna、Arrowhead等公司均有较长时间的积淀，行业集中度相对较高。
图7：siRNA主要企业在研药物数量
资料来源：Cortellis，高禾投资研究中心
七、市场内主要玩家1.Alnylam（中文名：阿里拉姆制药，NASDAQ:ALNY）（1）公司概况阿里拉姆制药是一家研发基于RNA或RNAi干涉为新型治疗手段的生物制药公司，专注于新颖的RNAi疗法对基因定义的疾病治疗中的开发和商业化。其在临床或临床前开发的核心是：ALN-TTR的转甲状腺素介导的淀粉样变性(ATTR)的治疗;ALN-APC血友病的治疗；ALN-PCS严重高胆固醇血症的治疗;ALN-HPN用于治疗难治性贫血，及ALN-TMP用于治疗血红蛋白病，包括β-地中海贫血和镰状细胞性贫血。通过已经建立RNAi的知识产权以及专业技术，公司正在开发一套生物化学方法以建立一个系统，通过该系统可以研发改进RNAi对于各种疾病的治疗方案。2014年3月，该公司收购了默克公司的全资子公司Sirna治疗公司。公司于2004年5月28日上市，截止2020年12月9日总市值达149亿美元。
图8：阿里拉姆制药公司官网
资料来源：公司官网，高禾投资研究中心
（2）主要产品全球审批通过的仅有的三款siRNA药物均出自阿里拉姆制药公司。2018年，第一款Onpattro（Patisiran) 用于治疗由 hATTR（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性）引起的多发性神经疾病；2019年，全球第二款siRNA药物Givlaari（Givosiran），用于治疗成人急性肝卟啉症（AHP）罕见病；2020年审批上市全球第三款siRNA药物，用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）。
（3）业绩情况根据阿里拉姆制药2017-2019年报，2017、2018、2019年营业收入分别为8991.2万美元、7490.8万美元、2.20亿美元，同比增长分别为90.66%、-16.69%、193.36%；净利润分别为-4.91亿美元、-7.61亿美元、-8.86亿美元。2020年前三季度营收3.29美元，增长率122.39%；净利润-6.15亿美元，增长率-0.79%；其中，第三季度营收1.26亿美元，净利润-2.53亿美元。
2.海昶生物（未上市）（1）公司概况浙江海昶生物医药技术有限公司是一家由海外博士团队创建的致力于创新制剂研发的高新技术企业，成立于2013年10月。公司坐落于全国四个未来科技城之一，浙江省十二五期间重点打造的杭州城西科创产业集聚区的创新基地–杭州未来科技城海创园。与阿里巴巴、浙江大学为邻，区位优越、环境优美、资源丰富、人才集聚、空间广阔。
公司拥有“用于上载肿瘤药物的脂质体载体及其制备方法和应用”、“高分子聚合物构建的新型基因载体及制备方法”等7个授权发明专利和创新药物Rx-0301核酸类产品及改良新药硼替佐米脂质体的专利的许可转让发明专利；具备一支脂质体药物研发、工艺放大、药品生产、GMP车间管理、申报注册等经丰富经验的核心团队；建有基于基因传递技术、脂质体技术、微球技术的三大药品开发平台。公司专注于从事基因传递、靶向抗肿瘤药物、脂质体纳米制剂、高端缓控释药物剂型等技术产品的开发。2020年8月11日，白橡树海昶生物成功获得科创助力板企业授牌。
图9：海昶生物公司官网
资料来源：公司官网，高禾投资研究中心
（2）主要产品目前该公司已有1个品种进入美国临床试验II期阶段，并有多个品种进行FDA的IND申报阶段。自成立以来，该公司通过具有自主知识产权的QTsomes纳米级基因传递平台，专注在肿瘤领域建立了一条丰富的小核酸药物产品管线，作用于AKT-1，HIF-1a，miR21等靶点，主要针对于原发性肝癌（HCC），原发性肾癌（RCC），小细胞肺癌(SCLC),及非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症进行了多个品种的开发。
3.苏州瑞博（未上市）（1）公司概况苏州瑞博生物技术有限公司（简称“瑞博”）是致力于开发RNA干扰技术的创新型药物研发企业，是中国小核酸技术和小核酸制药的主要开拓者。公司自成立以来，围绕小核酸药物开发的特点在小核酸靶点序列设计、候选药物筛选和评价、递药载体、药效药理评价、安全性评价、临床研究等多方面建立起完善的小核酸创新药物研究体系。围绕中国人群的重大医药需求开展了小核酸抗乙肝、抗高脂、抗肝癌、抗视神经损伤等多个候选药物的研究；同时瑞博拥有从小核酸原料药、制剂生产以及CMC研究的设施和平台，为瑞博小核酸药物品种开发提供有力保障。瑞博拥有强大的创新技术力量，围绕小核酸技术和药物品种已申请国内外发明专利60多项，其中28项已获授权。2017年苏州瑞博完成2.7亿人民币B轮融资，并在2019年12月完成2亿元C轮融资，2020年4月3日瑞博获得4.7亿元人民币的C2轮融资支持。
图10：苏州瑞博公司官网
资料来源：公司官网，高禾投资研究中心
（2）主要产品该公司已有3个品种进入临床试验阶段，其中2个产品进入全球临床开发阶段，另有多个品种即将申报IND。2012年，瑞博生物就与夸克制药合作建立了合资公司RiboQuark（昆山瑞博夸克医药科技有限公司），并于2014年1月在中国提交了siRNA药物QPI-1007的临床试验申请，这是一项治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变的国际多中心2/3期关键性临床试验，于2015年获批，已在中国首都医科大学附属北京同仁医院由王宁利教授的团队完成首例受试者给药。该研究是在中国进行的首个siRNA药物的临床试验。2013年，瑞博与美国Life Technologies Corporation（LTC）就新一代小核酸递送技术达成专利转让协议，瑞博获得该技术在中国的研发和生产的独占许可权利。此外，瑞博生物通过与全球核酸制药领先企业美国Ionis Pharmaceutical的合作，获得了后者三个用于治疗代谢疾病和癌症的反义核酸药物品种。
4.中美瑞康（未上市）（1）公司概况中美瑞康是一家初创型新药研发企业，致力于研发以“RNA激活”技术为核心的创新型药与疾病治疗方法。RNA激活（RNAa）技术是目前唯一能够实现内源性基因激活并已进入临床验证的颠覆性技术,它通过重新开启内源性基因的表达、恢复蛋白质的天然功能来治疗疾病，有望填补现有靶向治疗药物只能抑制靶基因靶蛋白表达的巨大空白。中美瑞康由RNA激活领域的开拓者于2016年在中国江苏创立，公司正在开发针对多个疾病领域的候选药物，以解决高度未满足的临床需求。中美瑞康已经获得了5000万元的风险投资。
图11：中美瑞康公司官网
资料来源：公司官网，高禾投资研究中心
（2）主要产品中美瑞康是一个处于临床前期的初创型新药研发企业。基于新一代RNA激活技术，公司致力为市场引入国际首创（first-in-class）医药品种，我们针对的重点疾病领域为肿瘤疾病与致残性遗传病。中美瑞康正在开发丰富的候选药物管线，并积极将我们的先导化合物推进IND-enabling开发阶段。利用公司内部的结构与化学修饰技术，提高候选药物的药理学特性，同时最大化靶基因激活效率。
图12：中美瑞康研发管线
资料来源：公司官网，高禾投资研究中心
参考资料：
[1]张文录.小核酸药物：引领未来，机遇已现.财通证券
[2]张文录.小核酸行业报告：自古雄才多磨难，小核酸迎新纪元.财通证券
[3]赵巧敏.医药行业：小核酸药物专题报告“沉默”是金，RNAi药物黎明破晓正当时.广证恒生咨询
以上，就是今天上市公司研究文章的主体内容，以投资思考来探讨投资之道。上述内容不构成买卖建议
